1、吸收
吸入本品后,茚达特罗和糠酸莫米松达到血药峰浓度值的中位时间分别约为15分钟和1小时。
基于体外研究数据,预计本品和单药治疗产品递送至肺部的各单药治疗成分的剂量相似。吸入本品后,茚达特罗和糠酸莫米松的稳态血浆药物暴露量与吸入马来酸茚达特罗或糠酸莫米松单药治疗产品后的全身暴露量相似。
吸入本品后,估计茚达特罗的绝对生物利用度约为45%,糠酸莫米松小于10%。
茚达特罗
茚达特罗浓度随每日一次重复给药增加,12至14天内达到稳态。每日一次吸入给药剂量为75-600μg时,茚达特罗的平均蓄积比(即与第1天相比,第14天持续24小时给药间隔内的AUC)范围为2.9-3.8。全身暴露量是综合肺吸收和胃肠道吸收的结果:约75%的全身暴露量来自肺吸收,约25%来自胃肠道吸收。
糠酸莫米松
糠酸莫米松浓度随着经药粉吸入器每日一次重复给药增加,12天后达到稳态。作为本品的一部分,每日一次吸入剂量为80-320μg时,糠酸莫米松的平均蓄积比(即第14天AUC0-24hr与第1天的AUC0-24hr相比)范围为1.61-1.71。
糠酸莫米松口服给药后,估计糠酸莫米松的绝对口服全身生物利用度非常低(<2%)。
2、分布
茚达特罗
在静脉输注给药后,茚达特罗分布容积(Vz)为2361-2557升,表明分布广泛,在体外与人血清和血浆蛋白结合率分别为94.1%-95.3%和95.1%-96.2%。
糠酸莫米松
静脉推注绘药后,Vd为332升,糠酸莫米松的体外蛋白结合率较高,在5-500ng/ml浓度范围内为98%-99%。
3、生物转化/代谢
茚达特罗
在人体吸收、分布、代谢、排泄(ADME)研究中,口服放射性标记的茚达特罗后,原型茚达特罗是血清中的主要成分,约占24小时内总药物相关AUC的三分之一。羟基衍生物是血清中最主要的代谢产物,茚达特罗酚O-葡萄糖醛酸苷和羟基化茚达特罗是主要次级代谢产物。羟基衍生物的非对映异构体,N-葡萄糖醛酸苷茚达特罗以及C-和N-脱烷烃产物是已鉴定的进一步代谢产物。
体外研究显示UGT中只有UGT1A1亚型将茚达特罗代谢成为酚O-葡萄糖醛酸苷,在重组CYP1A1、CYP2D6、CYP3A4共同孵育实验中可见氧化代谢产物形成,CYP3A4被认为是茚达特罗羟基化的主要同工酶。体外研究进一步表明,茚达特罗是外排转运蛋白P-gp的低亲和性底物。
在体外,UGT1A1亚型为茚达特罗代谢清除的主要促进因素。然而,如不同UGT1A1基因型人群的临床研究所示,茚达特罗的全身暴露量未显著受UGT1A1基因型影响。
糠酸莫米松
糠酸莫米松吸入剂被吞咽并在胃肠道吸收的部分经过广泛代谢形成多种代谢物,在血浆中未检出主要代谢物,在人肝微粒体中,糠酸莫米松经细胞色素P-4503A4(CYP3A4)代谢。
4、排泄
茚达特罗
在有尿液采集的临床研究中,经尿液排泄的茚达特罗原型药物通常低于给药剂量的2%,茚达特罗的平均肾清除率在0.46和1.20升/小时之间。与茚达特罗的血清清除率18.8至23.3升/小时相比,肾清除率在茚达特罗的全身消除中所起到的作用较小(约为全身清除率的2%-6%)。
在一项茚达特罗口服给药的人体ADME研究中,粪便途径是主要的排泄途径,多于尿液途径。茚达特罗主要以原型药物的形式(占给药剂量的54%)排泄到人体粪便中,其次是羟基化茚达特罗代谢产物(占给药剂量的23%),给药剂量的90%或更多可从排泄物中回收,达到了物料平衡。
茚达特罗的血清浓度星现多相下降,平均终末半衰期范围为45.5-126小时,根据重复给药后茚达特罗蓄积率计算得到的有效作用半衰期范围为40-52小时,与观察达到稳态的时间约12-14天一致。
糠酸莫米松
静脉推注给药后,糠酸莫米松的终未消除T1/2约为4.5小时。放射性标记的经口吸入的药物主要经类便排泄(74%),少量经尿液排泄(8%)。
5、线性/非线性
健康受试者接受本品150/80μg和150/320μg单次和多次给药后,糠酸莫米松全身暴露量以与剂量成比例的方式增加。在150/80μg至150/320μg剂量范围内,观察到哮喘患者的稳态全身暴露量呈低于比例的增加。鉴于本品的所有剂量规格中仅使用了1种剂量,故未对茚达特罗进行剂量比例性评估。
6、特殊人群
哮喘患者吸入本品后的群体药代动力学分析显示,年龄、性别、体重、吸烟状况、基线估计肾小球滤过率(eGFR)和基线FEV1对茚达特罗和糠酸莫米松全身暴露量无显著影响。
肾功能损害
尚未在本品专项研究中评价肾功能损害对茚达特罗和糠酸莫米松药代动力学的影响,在群体药代动力学分析中,估计肾小球滤过率(eGFR)不是哮喘患者接受本品给药后茚达特罗和糠酸莫米松全身暴露量的具有统计学意义的协变量。
由于尿途径对茚达特罗和糠酸莫米松全身消除的贡献极低,所以尚未研究肾功能损害对其全身暴露量的影响。
肝功能损害
尚未在肝功能损害受试者中评价茚达特罗/糠酸莫米松的作用。然而,已对单一成分进行了研究。
茚达特罗:在轻、中度肝功能损害患者中,茚达特罗的Cmax或AUC无相关改变,与健康受试者相比较,蛋白结合率亦不存在差异。尚未在重度肝功能损害受试者中开展研究。
糠酸莫米松:一项在轻度(n=4),中度(n=4)和重度(n=4)肝功能损害受试者中评估通过药粉吸入器单次吸入剂量400μg糠酸莫米松的研究中,仅发现各组中1或2例受试者的糠酸莫米松的血药峰浓度可检(范围为50-105pcg/mL),观察到的血药峰浓度似乎随肝功能损害严重程度增加而增加;然而,可检出水平的数量很少(分析定量下限为50pcg/mL)。
7、种族
日本人和高加索人受试者之间茚达特罗及糠酸莫米松的全身暴露无临床相关的种族差异。
本品在中国健康受试者开展过PK研究,对于来自不同研究的茚达特罗及糠酸莫米松的全身暴露数据分析表明,中国人和非中国人之间也未见临床相关的种族差异。